Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

 

              Mặc dù tên có phần mới lạ, các phương pháp tiếp cận mới (NAMs_ New Approach Methodologies) đã được sử dụng để phát triển thuốc và thử nghiệm hóa học trong nhiều thập kỷ. Các công ty dược phẩm và hóa chất cùng với các tổ chức nghiên cứu độc lập (CROs_ Contract Research Organizations) thường xuyên sử dụng NAMs để đáp ứng các yêu cầu quy định quốc tế, thường thay thế chúng cho các mô hình động vật truyền thống khi phù hợp về mặt khoa học.
            Những cơ hội nào hiện có sẵn cho các nhà nghiên cứu muốn tích hợp các phương pháp thay thế, không liên quan đến động vật vào các chương trình nghiên cứu của họ, và những thách thức khoa học và quy định nào cản trở việc thay thế hoàn toàn các mô hình động vật?

NAMs trong thực tế
            Trong những năm gần đây, bối cảnh pháp lý toàn cầu đã bắt đầu chuyển sang ủng hộ các chiến lược thử nghiệm phi động vật. Một số khu vực pháp lý và cơ quan quốc tế đã thực hiện các bước cụ thể để công nhận hoặc yêu cầu sử dụng NAMs đã được xác nhận. Ví dụ, Châu Âu và Canada đã thông qua luật cấm sử dụng động vật sống trong thử nghiệm mỹ phẩm. Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế (OECD_ The Organisation for Economic Co-operation and Development) đã phê duyệt một loạt các thiết kế nghiên cứu in vitro và in silico về kích ứng da, chất gây rối loạn nội tiết, độc tính thần kinh phát triển và độc tính đường hô hấp đã thay thế các mô hình sử dụng động vật.
            Gần đây hơn, các phương pháp in vitro tiên tiến, bao gồm mô hình mô người 3D, mảng protein dựa trên tế bào, cơ quan nhân tạo và cơ quan trên chip, đã được phát triển để định hình lại lĩnh vực NAMs cho nghiên cứu y sinh. Những mô hình thay thế này đang chuyển đổi nghiên cứu khám phá, cho phép các nhà phát triển và nhà sản xuất hóa chất trả lời các câu hỏi quan trọng về sự tiềm năng hay không mà trước đây hầu như chỉ dựa vào các nghiên cứu trên động vật. Việc sử dụng NAMs là rất quan trọng để giảm thiểu rủi ro cho các nghiên cứu an toàn trong tương lai và hỗ trợ cam kết liên tục của ngành đối với khuôn khổ 3Rs về thay thế, giảm thiểu và tinh chỉnh việc sử dụng động vật.
            Tuy nhiên, trong môi trường thử nghiệm độc tính được quy định chặt chẽ, nơi các nghiên cứu đánh giá tác động của dược phẩm và hóa chất đối với sức khỏe con người và môi trường, NAMs vẫn hiếm khi được sử dụng thay thế hoàn toàn cho các mô hình động vật. Hệ thống con người cực kỳ phức tạp, với 78 cơ quan hoạt động hài hòa khiến cho các phương pháp thay thế tái tạo đầy đủ các tương tác hệ thống trở nên khó khăn.

Các cơ hội và thách thức của NAMS trong lĩnh vực phi lâm sàng
            Nhóm đối chứng ảo (VCGs_ Virtual Control Groups) là một cách tiếp cận mới hiện đang được khám phá để giảm số lượng động vật được sử dụng trong các nghiên cứu độc tính học. Được định nghĩa rộng rãi, VCGs bao gồm các bộ dữ liệu có nguồn gốc từ động vật đối chứng trong các nghiên cứu trước đó, sau đó có thể thay thế cho động vật đối chứng sống trong các thí nghiệm tiếp theo.
            Nhiều dự án thí điểm VCGs, như dự án được khởi động vào năm 2024 tại Phòng thí nghiệm Charles River với Sanofi, đang tận dụng dữ liệu tích lũy trong nhiều năm qua để đánh giá cách các đối chứng "ảo" này so sánh với các nhóm thử nghiệm động vật "sống" của chúng trong các nghiên cứu độc tính. Tuy nhiên, trước khi VCGs có thể được áp dụng rộng rãi, các điều kiện tiên quyết quan trọng phải được giải quyết, bao gồm thu thập và quản lý dữ liệu tiêu chuẩn, đánh giá thống kê mạnh mẽ và chiến lược xác nhận rõ ràng. Theo một báo cáo gần đây của 19 nhà khoa học, các biện pháp này rất cần thiết để đảm bảo kết quả nghiên cứu vẫn đáng tin cậy và đánh giá rủi ro đối với con người không bị ảnh hưởng.
            Một lĩnh vực đầy hứa hẹn khác cho NAMs trong khuôn khổ quy định của Hoa Kỳ là thử nghiệm thành phần mỹ phẩm. Kể từ năm 2013, Châu Âu cấm bán bất kỳ loại mỹ phẩm nào thử nghiệm trên động vật, với việc Canada thực hiện lệnh cấm tương tự vào năm 2023. Hoa Kỳ đang ngày càng đi theo cùng một hướng, tạo ra những cơ hội mới để phát triển và áp dụng các phương pháp thử nghiệm thay thế.
            Đạo luật Quy định Hiện đại hóa Mỹ phẩm năm 2022 (MoCRA_ Modernization of Cosmetics Regulation Act) của FDA, cơ quan này đã mở rộng thẩm quyền về an toàn làm đẹp và mỹ phẩm, FDA yêu cầu các nhà sản xuất cung cấp bằng chứng chứng minh về độ an toàn cho sản phẩm của họ. Luật sửa đổi cũng bao gồm một khuyến nghị không ràng buộc để loại bỏ dần thử nghiệm trên động vật đối với các thành phần mỹ phẩm. Hiện tại, có khoảng 784.000 sản phẩm mỹ phẩm được liệt kê với FDA, nhiều trong số đó vẫn chưa trải qua thử nghiệm an toàn kể từ khi MoCRA được thông qua. Bằng cách tận dụng các phương pháp thử nghiệm in vitro đã được phê duyệt ở Châu Âu, các nhà phát triển có thể đánh giá các thành phần trong các sản phẩm hiện có và cũng giúp định hình sự chấp nhận theo quy định của NAMs ở Mỹ.
            Xét nghiệm miễn dịch là một cơ hội khác để phát triển NAMs. Trong các nghiên cứu độc tính của liệu pháp sinh học, một mục tiêu chung là đánh giá liệu các sản phẩm này có kích hoạt các phản ứng miễn dịch không mong muốn hay không. Phát triển một thử nghiệm NAMs in vitro đã được xác nhận, được chấp nhận theo quy định để đo lường khả năng miễn dịch có thể là một công cụ mạnh mẽ để dự đoán sự an toàn của các liệu pháp ở người.

Tiến bộ nhưng cũng có những thách thức trong ngắn hạn và dài hạn
            Có nhiều phương pháp thay thế khác trong các giai đoạn phát triển khác nhau, từ chip gan cho các nghiên cứu độc tính di truyền, mô nhân tạo, hình phỏng cầu, mô hình trí tuệ nhân tạo (AI), đến các phương pháp tiếp cận mới nổi trong độc tính sinh sản, một lĩnh vực từ lâu phụ thuộc vào các nghiên cứu trên động vật để đánh giá độ an toàn của thuốc. Tại hội nghị World Organoid được tổ chức tại Cambridge vào năm 2024, diễn giả chính Thomas Hartung đã báo cáo rằng AI đã dự đoán độc tính của hơn 4.700 hóa chất thực phẩm với độ chính xác 87% trong một giờ, nếu không có AI sẽ phải sử dụng 38.000 động vật.
            Trong khi đó, các hệ thống vi chất lỏng (microfluidic systems) sao chép tốt hơn cấu trúc không gian ba chiều của các mô người đang ngày càng trở nên tinh vi. Vào năm 2023, một nhóm các nhà nghiên cứu từ Cortical Labs, Đại học Monash, Đại học Melbourne và Đại học College London đã chứng minh rằng mô hình não nhân tạo có thể xử lý đầu vào và tạo ra phản ứng có thể đo lường được, học được đối với các kích thích, đây là bước đầu tiên hướng tới việc tạo ra các mô hình in vitro cho các rối loạn phát triển thần kinh và thoái hóa thần kinh trong phòng thí nghiệm.
            Tuy nhiên, điều cần thiết là không để sự cường điệu vượt xa khoa học. Tương lai gần của việc phát triển thuốc vẫn sẽ phụ thuộc vào việc pha trộn các thế mạnh của các mô hình động vật truyền thống với các lựa chọn thay thế tiên tiến, và một số nghiên cứu có thể sẽ luôn yêu cầu sử dụng toàn bộ động vật. Các mô hình động vật từ lâu đã đóng vai trò là xương sống của thử nghiệm tiền lâm sàng, cung cấp những hiểu biết mang tính hệ thống khó mô phỏng trên mô hình in vitro. Chúng cung cấp dữ liệu có giá trị về dược động học, phân bố sinh học và phản ứng miễn dịch đây là những khía cạnh mà NAMs vẫn phải đối mặt với những hạn chế.
            Trong bối cảnh phát triển nhanh chóng này, nơi các công nghệ mới nổi và các cải tiến cho các phương pháp hiện có đang tiến triển với tốc độ nhanh, lĩnh vực nghiên cứu phải đối mặt với thách thức liên tục là xác định các phương pháp hiệu quả nhất để đánh giá các loại thuốc trong tương lai. Trong khi các các cơ quan quản lý và công chúng mong muốn nắm lấy một tương lai ngày càng được định hình bởi NAMs, điều cần thiết là các phòng thí nghiệm được giao nhiệm vụ thử nghiệm các loại thuốc hoặc hóa chất mới để quản lý kỳ vọng.
            Các nghiên cứu về kích ứng da, một trong những tác dụng phụ cơ bản nhất đối với mô hình in vitro, đã mất hơn hai thập kỷ để OECD áp dụng làm hướng dẫn thử nghiệm đã được xác nhận và 30 năm để phát triển và thực hiện phương pháp đánh giá tích hợp. Đối với các mục tiêu phức tạp và dài hạn hơn, các thử nghiệm in vitro đã được xác thực có thể dự đoán đáng tin cậy kết quả của động vật hiện không tồn tại. Hơn nữa là khó khăn trong việc truyền đạt những phức tạp khoa học này đến công chúng. Nhiều người tiêu dùng đấu tranh để hiểu tại sao việc phát triển các lựa chọn thay thế an toàn, hiệu quả và mạnh mẽ về mặt khoa học lại có thể mất thời gian, đặc biệt khi mục tiêu là đạt được hoặc vượt qua độ tin cậy của các mô hình động vật truyền thống.
            May mắn thay, có những nỗ lực đáng kể trong lĩnh vực nghiên cứu và chính phủ để đẩy nhanh quá trình này một cách có ý nghĩa và có trách nhiệm. Mạng lưới Thẩm định chất lượng, một sáng kiến của Quỹ Viện Y tế Quốc gia của Mỹ, đang tập hợp chuyên gia/ đơn vị nghiên cứu và các cơ quan quản lý để tháo gỡ rào cản về quy định, đưa công nghệ NAMs hứa hẹn ứng dụng trong tương lai.
            Cuối cùng, câu hỏi quan trọng nhất mà lĩnh vực nghiên cứu và các cơ quan quản lý cần giải quyết không hoàn toàn là về việc loại bỏ động vật ra khỏi thử nghiệm mà là liệu chúng ta có thể nâng cao kết quả lâm sàng hay không. Hiện tại, 9/10 hoạt chất tiềm năng thất bại trên lâm sàng do lo ngại về an toàn hoặc hiệu quả. Khi chúng ta bước vào một kỷ nguyên công nghệ mới, chúng ta nên tập trung vào những bệnh nhân đó và phát triển các phương pháp đảm bảo rằng chín loại thuốc còn lại thành công, cho dù đó là ở động vật, NAMs hay kết hợp cả hai.

Nguồn: https://www.drugdiscoverynews.com/the-rise-of-new-approach methodologies-in-drug-and-chemical-safety-16873