Thuốc kháng sinh-miễn dịch tác dụng kép ngăn chặn con đường chuyển hoá thiết yếu ở vi khuẩn và kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích ứng
- Thứ tư - 06/01/2021 09:26
- In ra
- Đóng cửa sổ này
Các nhà khoa học của Viện Wistar đã phát hiện ra một nhóm hợp chất mới là sự kết hợp độc đáo giữa việc tiêu diệt trực tiếp các mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc bằng thuốc kháng sinh...
Các nhà khoa học của Viện Wistar đã phát hiện ra một nhóm hợp chất mới là sự kết hợp độc đáo giữa việc tiêu diệt trực tiếp các mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc bằng thuốc kháng sinh và đồng thời kích hoạt đáp ứng miễn dịch nhanh chóng để chống lại sự kháng thuốc (AMR- antimicrobial resistance). Phát hiện này mới đây đã được công bố trên tạp chí Nature.
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố AMR là một trong 10 mối đe dọa sức khỏe cộng đồng toàn cầu đối với con người. Người ta ước tính rằng vào năm 2050, các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh có thể cướp đi sinh mạng của 10 triệu người mỗi năm và tạo ra gánh nặng tích lũy 100 nghìn tỷ USD cho nền kinh tế toàn cầu. Danh sách các vi khuẩn đang trở nên kháng với tất cả các lựa chọn kháng sinh hiện có trong điều trị ngày càng gia tăng và rất ít loại thuốc mới đang được sản xuất, điều này tạo ra nhu cầu bức thiết về các loại kháng sinh mới để ngăn chặn sự khủng hoảng đối với sức khỏe cộng đồng.
Trợ lý giáo sư, tiến sĩ, cử nhân Y học và cử nhân Phẫu thuật Farokh Dotiwala hiện đang công tác tại Trung tâm Vaccine và Liệu pháp miễn dịch, đồng thời là tác giả chính của nỗ lực xác định một thế hệ thuốc kháng sinh mới được đặt tên là kháng sinh-miễn dịch tác dụng kép (DAIA - dual-acting immuno-antibiotics). Ông cho biết: “Chúng tôi đã thực hiện một chiến lược sáng tạo kép để phát triển các phân tử mới có thể tiêu diệt những bệnh nhiễm trùng khó điều trị đồng thời tăng cường đáp ứng miễn dịch tự nhiên của vật chủ.”
Các loại thuốc kháng sinh hiện nay có cơ chế tác động lên các chức năng thiết yếu của vi khuẩn, bao gồm quá trình tổng hợp axit nucleic, tổng hợp protein, quá trình hình thành màng tế bào và các con đường trao đổi chất. Tuy nhiên, vi khuẩn có thể trở nên kháng thuốc bằng cách tích luỹ những đột biến làm biến đổi các mục tiêu trên vi khuẩn mà thuốc kháng sinh hướng tới, làm bất hoạt thuốc hoặc đẩy thuốc ra khỏi tế bào vi khuẩn. TS. Dotiwala nói: “Chúng tôi lý luận rằng việc khai thác hệ thống miễn dịch để tấn công vi khuẩn đồng thời trên hai mặt trận khác nhau khiến chúng khó phát triển khả năng đề kháng.” Ông và các cộng sự đã tập trung vào một con đường trao đổi chất thiết yếu ở hầu hết các vi khuẩn nhưng không có ở người, khiến nó trở thành mục tiêu lý tưởng để phát triển kháng sinh. Con đường này được gọi là methyl-D-erythritol phosphate (MEP) hoặc con đường không mevalonate, chịu trách nhiệm trong việc sinh tổng hợp isoprenoids – một phân tử cần thiết cho sự tồn tại của tế bào ở hầu hết các vi khuẩn gây bệnh. Phòng thí nghiệm này đã nhắm đến enzyme IspH, một enzym thiết yếu trong quá trình sinh tổng hợp isoprenoid, như một cách để ngăn chặn con đường sinh tổng hợp này và tiêu diệt vi khuẩn. Với sự hiện diện rộng rãi của IspH trong thế giới vi khuẩn, cách tiếp cận này có thể tác động đến nhiều loại vi khuẩn.
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình máy tính để sàng lọc hàng triệu hợp chất có sẵn trên thị trường về khả năng liên kết với enzyme IspH và chọn những hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế chức năng IspH làm điểm khởi đầu cho việc nghiên cứu thuốc. Do các chất ức chế IspH có sẵn trước đây không thể xâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn, Dotiwala đã hợp tác với nhà hóa dược học của Wistar, Giáo sư Tiến sĩ Joseph Salvino tại Trung tâm Ung thư Viện Wistar và là đồng tác giả của nghiên cứu, để xác định và tổng hợp phân tử ức chế IspH mới có thể xâm nhập vào bên trong vi khuẩn.
Nhóm nghiên cứu đã chứng minh rằng các chất ức chế IspH kích thích hệ thống miễn dịch với hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn mạnh hơn và đặc hiệu hơn so với các kháng sinh tốt nhất hiện nay khi thử nghiệm in vitro trên các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh phân lập lâm sàng, bao gồm một loạt các vi khuẩn gram âm và gram dương gây bệnh. Trong các mô hình tiền lâm sàng về nhiễm vi khuẩn gram âm, tác dụng diệt khuẩn của chất ức chế IspH này vượt trội hơn so với các thuốc kháng sinh truyền thống. Tất cả các hợp chất được thử nghiệm đã được chứng minh là không độc đối với tế bào người.
"Kích hoạt miễn dịch đại diện cho hướng tấn công thứ hai trong chiến lược DAIA", Kumar Singh, Tiến sĩ, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của TS. Dotiwala và là tác giả đứng tên đầu trong nghiên cứu này cho biết. TS. Dotiwala nhấn mạnh: “Chúng tôi tin rằng chiến lược sáng tạo DAIA có thể đại diện cho một bước ngoặt tiềm năng trong cuộc chiến chống lại AMR trên toàn thế giới, tạo ra sức mạnh tổng hợp giữa khả năng tiêu diệt trực tiếp của thuốc kháng sinh và sức mạnh tự nhiên của hệ thống miễn dịch.”
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi: Quỹ G. Harold và Leila Y. Mathers, quỹ từ Chương trình Nâng cao Nghiên cứu Phổ quát Khối thịnh vượng chung (CURE) và Quỹ Khám phá Khoa học Wistar; Quỹ từ thiện Pew đã hỗ trợ Farokh Dotiwala với khoản tài trợ tuyển dụng của Viện Wistar; Hỗ trợ khác được cấp bởi Quỹ Nghiên cứu Y tế Adelson và Bộ Quốc phòng. Hỗ trợ cho cơ sở vật chất của Viện Wistar được cung cấp bởi Trợ cấp Hỗ trợ Trung tâm Ung thư P30 CA010815 và trợ cấp thiết bị Y tế của Viện Quốc gia S10 OD023586.
Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201223125759.htm
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố AMR là một trong 10 mối đe dọa sức khỏe cộng đồng toàn cầu đối với con người. Người ta ước tính rằng vào năm 2050, các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh có thể cướp đi sinh mạng của 10 triệu người mỗi năm và tạo ra gánh nặng tích lũy 100 nghìn tỷ USD cho nền kinh tế toàn cầu. Danh sách các vi khuẩn đang trở nên kháng với tất cả các lựa chọn kháng sinh hiện có trong điều trị ngày càng gia tăng và rất ít loại thuốc mới đang được sản xuất, điều này tạo ra nhu cầu bức thiết về các loại kháng sinh mới để ngăn chặn sự khủng hoảng đối với sức khỏe cộng đồng.
Trợ lý giáo sư, tiến sĩ, cử nhân Y học và cử nhân Phẫu thuật Farokh Dotiwala hiện đang công tác tại Trung tâm Vaccine và Liệu pháp miễn dịch, đồng thời là tác giả chính của nỗ lực xác định một thế hệ thuốc kháng sinh mới được đặt tên là kháng sinh-miễn dịch tác dụng kép (DAIA - dual-acting immuno-antibiotics). Ông cho biết: “Chúng tôi đã thực hiện một chiến lược sáng tạo kép để phát triển các phân tử mới có thể tiêu diệt những bệnh nhiễm trùng khó điều trị đồng thời tăng cường đáp ứng miễn dịch tự nhiên của vật chủ.”
Các loại thuốc kháng sinh hiện nay có cơ chế tác động lên các chức năng thiết yếu của vi khuẩn, bao gồm quá trình tổng hợp axit nucleic, tổng hợp protein, quá trình hình thành màng tế bào và các con đường trao đổi chất. Tuy nhiên, vi khuẩn có thể trở nên kháng thuốc bằng cách tích luỹ những đột biến làm biến đổi các mục tiêu trên vi khuẩn mà thuốc kháng sinh hướng tới, làm bất hoạt thuốc hoặc đẩy thuốc ra khỏi tế bào vi khuẩn. TS. Dotiwala nói: “Chúng tôi lý luận rằng việc khai thác hệ thống miễn dịch để tấn công vi khuẩn đồng thời trên hai mặt trận khác nhau khiến chúng khó phát triển khả năng đề kháng.” Ông và các cộng sự đã tập trung vào một con đường trao đổi chất thiết yếu ở hầu hết các vi khuẩn nhưng không có ở người, khiến nó trở thành mục tiêu lý tưởng để phát triển kháng sinh. Con đường này được gọi là methyl-D-erythritol phosphate (MEP) hoặc con đường không mevalonate, chịu trách nhiệm trong việc sinh tổng hợp isoprenoids – một phân tử cần thiết cho sự tồn tại của tế bào ở hầu hết các vi khuẩn gây bệnh. Phòng thí nghiệm này đã nhắm đến enzyme IspH, một enzym thiết yếu trong quá trình sinh tổng hợp isoprenoid, như một cách để ngăn chặn con đường sinh tổng hợp này và tiêu diệt vi khuẩn. Với sự hiện diện rộng rãi của IspH trong thế giới vi khuẩn, cách tiếp cận này có thể tác động đến nhiều loại vi khuẩn.
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình máy tính để sàng lọc hàng triệu hợp chất có sẵn trên thị trường về khả năng liên kết với enzyme IspH và chọn những hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế chức năng IspH làm điểm khởi đầu cho việc nghiên cứu thuốc. Do các chất ức chế IspH có sẵn trước đây không thể xâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn, Dotiwala đã hợp tác với nhà hóa dược học của Wistar, Giáo sư Tiến sĩ Joseph Salvino tại Trung tâm Ung thư Viện Wistar và là đồng tác giả của nghiên cứu, để xác định và tổng hợp phân tử ức chế IspH mới có thể xâm nhập vào bên trong vi khuẩn.
Nhóm nghiên cứu đã chứng minh rằng các chất ức chế IspH kích thích hệ thống miễn dịch với hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn mạnh hơn và đặc hiệu hơn so với các kháng sinh tốt nhất hiện nay khi thử nghiệm in vitro trên các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh phân lập lâm sàng, bao gồm một loạt các vi khuẩn gram âm và gram dương gây bệnh. Trong các mô hình tiền lâm sàng về nhiễm vi khuẩn gram âm, tác dụng diệt khuẩn của chất ức chế IspH này vượt trội hơn so với các thuốc kháng sinh truyền thống. Tất cả các hợp chất được thử nghiệm đã được chứng minh là không độc đối với tế bào người.
"Kích hoạt miễn dịch đại diện cho hướng tấn công thứ hai trong chiến lược DAIA", Kumar Singh, Tiến sĩ, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của TS. Dotiwala và là tác giả đứng tên đầu trong nghiên cứu này cho biết. TS. Dotiwala nhấn mạnh: “Chúng tôi tin rằng chiến lược sáng tạo DAIA có thể đại diện cho một bước ngoặt tiềm năng trong cuộc chiến chống lại AMR trên toàn thế giới, tạo ra sức mạnh tổng hợp giữa khả năng tiêu diệt trực tiếp của thuốc kháng sinh và sức mạnh tự nhiên của hệ thống miễn dịch.”
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi: Quỹ G. Harold và Leila Y. Mathers, quỹ từ Chương trình Nâng cao Nghiên cứu Phổ quát Khối thịnh vượng chung (CURE) và Quỹ Khám phá Khoa học Wistar; Quỹ từ thiện Pew đã hỗ trợ Farokh Dotiwala với khoản tài trợ tuyển dụng của Viện Wistar; Hỗ trợ khác được cấp bởi Quỹ Nghiên cứu Y tế Adelson và Bộ Quốc phòng. Hỗ trợ cho cơ sở vật chất của Viện Wistar được cung cấp bởi Trợ cấp Hỗ trợ Trung tâm Ung thư P30 CA010815 và trợ cấp thiết bị Y tế của Viện Quốc gia S10 OD023586.
Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201223125759.htm