Khám phá về cách thức tế bào ung thư né tránh hệ thống phòng thủ miễn dịch thúc đẩy việc tạo ra phương pháp điều trị mới

Tế bào ung thư được biết đến với việc lan rộng rối loạn di truyền. Khi tế bào ung thư phân chia, các đoạn DNA và thậm chí toàn bộ nhiễm sắc thể có thể được nhân đôi, đột biến hoặc mất hoàn toàn. Điều này được gọi là sự bất ổn định của nhiễm sắc thể, và các nhà khoa học tại Memorial Sloan Kettering đã biết được rằng nó có liên quan đến tính hung hãn của ung thư. Khi các nhiễm sắc thể càng không ổn định thì càng có nhiều khả năng các đoạn DNA từ các nhiễm sắc thể này sẽ kết thúc ở nơi chúng không thuộc về: bên ngoài nhân của tế bào và trôi nổi trong tế bào chất. 

Các tế bào sẽ hiểu rằng những đoạn DNA này là bằng chứng của những kẻ xâm lược virus, gây ra tiếng chuông cảnh báo bên trong và dẫn đến sự viêm. Các tế bào miễn dịch di chuyển đến vị trí của khối u và sản xuất các hóa chất để phòng thủ. Một bí ẩn là tại sao phản ứng miễn dịch  này tuy được kích hoạt bởi các tế bào ung thư, lại không tiêu diệt được chúng.

Samuel Bakhoum, bác sĩ kiêm nhà khoa học tại MSK và là thành viên của Chương trình Ung thư và Sinh bệnh học ở người cho biết: “Một vấn đề quan trọng là chúng tôi không thực sự hiểu làm thế nào các tế bào ung thư có thể tồn tại và phát triển trong môi trường viêm này.

Theo một nghiên cứu mới từ phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Bakhoum được công bố ngày 28 tháng 12 trên tạp chí Cancer Discovery, một phần lý do là do một phân tử nằm ở bên ngoài tế bào ung thư phá hủy các tín hiệu cảnh báo trước khi chúng tiếp cận với các tế bào miễn dịch xung quanh

Các phát hiện giúp giải thích lý do tại sao một số khối u không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, và - điều quan trọng không kém – giúp đề xuất các cách để khiến chúng nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch.

Phát hiện DNA nguy hiểm

Hệ thống cảnh báo mà Tiến sĩ Bakhoum nghiên cứu được gọi là cGAS-STING. Khi DNA từ virus (hoặc nhiễm sắc thể ung thư không ổn định) tiếp cận với tế bào chất của tế bào, cGAS sẽ liên kết với nó, tạo thành một phân tử hợp chất gọi là cGAMP, đóng vai trò như một tín hiệu cảnh báo. Bên trong tế bào, tín hiệu cảnh báo này sẽ kích hoạt một phản ứng miễn dịch gọi là STING, nhăm giải quyết vấn đề tức thì là có khả năng bị virus xâm lược.

Ngoài ra, phần lớn cGAMP cũng đi ra ngoài tế bào, nơi nó đóng vai trò là tín hiệu cảnh báo cho các tế bào miễn dịch lân cận. Nó kích hoạt con đường STING của các tế bào này và dẫn đến một cuộc tấn công miễn dịch chống lại tế bào bị nhiễm virus. 

Nghiên cứu trước đây từ phòng thí nghiệm Bakhoum đã chỉ ra rằng tín hiệu cGAS-STING bên trong tế bào ung thư khiến chúng làm theo các tính năng của tế bào miễn dịch - đặc biệt là khả năng trườn và di trú – giúp hỗ trợ khả năng di căn của chúng. Điều này đã cung cấp một phần câu trả lời cho câu hỏi làm thế nào các tế bào ung thư tồn tại trong quá trình viêm và có thể di căn. Nghiên cứu mới này cho thấy cách các tế bào ung thư đối phó với các tín hiệu cảnh báo mà cGAS-STING đã kích hoạt giải phóng ra môi trường: Nhờ vào một protein đóng vai trò như cái kéo cắt các tín hiệu, cung cấp cách thức thứ hai để các tế bào ung thư có thể ngăn chặn sự hủy diệt từ hệ thống miễn dịch.
 

Hình 2: Ví dụ về bệnh ung thư vú bộ ba âm tính ở người khi nhuộm với ENPP1: âm tính (trái) và dương tính (phải). Nguồn: Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering
 

Loại protein giống kéo bao bọc tế bào ung thư được gọi là ENPP1. Khi cGAMP tìm đường ra ngoài tế bào, ENPP1 sẽ cắt nhỏ nó và ngăn chặn tín hiệu đến các tế bào miễn dịch. Đồng thời, việc cắt nhỏ này giải phóng một phân tử ức chế miễn dịch gọi là adenosine, cũng có tác dụng dập tắt sự viêm.

Thông qua một loạt các thí nghiệm được thực hiện trên mô hình chuột bị ung thư vú, phổi và đại trực tràng, Tiến sĩ Bakhoum và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra rằng ENPP1 hoạt động giống như một công tắc kiểm soát việc ức chế miễn dịch và di căn. Bật nó lên sẽ ngăn chặn các phản ứng miễn dịch và tăng khả năng di căn; tắt nó sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch và giảm di căn.

Các nhà khoa học cũng khảo sát sự hiện diện ENPP1 trong các mẫu ung thư ở người. Biểu hiện ENPP1 tương quan với  việc gia tăng di căn và đề kháng với liệu pháp miễn dịch. 

Trao quyền cho liệu pháp miễn dịch

Từ góc độ điều trị, có lẽ phát hiện đáng chú ý nhất của nghiên cứu là việc tắt công tắc ENPP1 có thể làm tăng độ nhạy của một số loại ung thư khác nhau với các loại thuốc điều trị miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng phương pháp này có hiệu quả trong các mô hình chuột bị ung thư.

Một số công ty - bao gồm một công ty mà Tiến sĩ Bakhoum và các đồng nghiệp thành lập - hiện đang phát triển các loại thuốc để ức chế ENPP1 trên tế bào ung thư.

Tiến sĩ Bakhoum cho biết thật may mắn khi ENPP1 nằm trên bề mặt tế bào ung thư vì điều này khiến nó trở thành mục tiêu dễ dàng hơn cho việc thiết kế các loại thuốc để ngăn chặn nó.

Protein này cũng tương đối đặc trưng. Vì hầu hết các mô khác trong cơ thể khỏe mạnh không bị viêm, các loại thuốc nhắm vào ENPP1 chủ yếu ảnh hưởng đến ung thư.

Cuối cùng, nhắm mục tiêu ENPP1 giúp loại bỏ ung thư theo hai cách riêng biệt: "Bạn đồng thời tăng mức cGAMP bên ngoài tế bào ung thư, kích hoạt STING trong các tế bào miễn dịch lân cận, trong khi bạn cũng ngăn chặn việc sản xuất adenosine ức chế miễn dịch. Vì vậy,Tiến sĩ Bakhoum giải thích rằng việc này giống như “một mũi tên trúng hai đích”

Ông nói, tốc độ của cuộc nghiên cứu diễn ra vô cùng nhanh chóng. "Một trong những điều tôi thực sự tự hào là nếu nghiên cứu này kết thúc sớm giúp được bệnh nhân, vì chúng tôi chỉ mới bắt đầu công việc này vào năm 2018."

Ông hy vọng sẽ có một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đối với chất ức chế ENPP1 trong vòng một năm.

Nguồn: https://medicalxpress.com/news/2020-12-discovery-cancer-cells-evade-immune.html