Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu tại UCLA đã xác định được một điểm yếu tiềm ẩn trong một số dạng ung thư xâm lấn mạnh, mở ra khả năng phát triển các chiến lược điều trị mới đối với những khối u vốn từ lâu rất khó kiểm soát bằng các liệu pháp hiện nay.

Ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ (small-cell neuroendocrine cancers) có thể phát sinh ở phổi, tuyến tiền liệt và buồng trứng. Các khối u này đặc trưng bởi tốc độ tăng sinh nhanh, khả năng di căn sớm và mức độ kháng thuốc cao. Một dấu ấn phân tử đặc trưng của nhóm ung thư này là sự mất chức năng của gen RB (Retinoblastoma tumor suppressor gene), một gen ức chế khối u đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào. Khi RB bị mất hoặc bất hoạt, các tế bào ung thư tăng sinh không kiểm soát và thường có khả năng né tránh các liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapies).

Các kết quả mới được công bố trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) cho thấy rằng sự mất RB không chỉ thúc đẩy quá trình sinh ung thư mà còn tạo ra một điểm dễ tổn thương có thể khai thác cho mục đích điều trị.

Các nhà nghiên cứu phát hiện rằng các tế bào ung thư thiếu RB trở nên phụ thuộc mạnh mẽ vào một protein điều hòa phiên mã có tên là E2F3. Trong các thí nghiệm, việc ức chế E2F3 đã ngăn chặn sự phát triển của khối u. Mối quan hệ này được gọi là gây chết tổng hợp (synthetic lethality).

Mặc dù tế bào ung thư vẫn có thể tồn tại khi mất RB, nhưng khi E2F3 cùng lúc bị loại bỏ hoặc ức chế, tế bào ung thư sẽ xuất hiện một điểm yếu nghiêm trọng đủ để phá vỡ khả năng sống sót của chúng.

Hiện tượng gây chết tổng hợp mở ra cơ hội điều trị mới

“Việc phát hiện một điểm dễ tổn thương như vậy mở ra khả năng xây dựng những chiến lược điều trị hoàn toàn mới,” tác giả cao cấp của nghiên cứu, Tiến sĩ Owen N. Witte, cho biết, người hiện giữ chức Giáo sư Chủ tịch (Presidential Chair) về Miễn dịch học Phát triển tại Khoa Vi sinh vật học, Miễn dịch học và Di truyền học Phân tử của Đại học California, Los Angeles, đồng thời là thành viên của UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. Theo Witte, “điều này đặc biệt quan trọng bởi vì trong nhiều thập kỷ qua gần như không có thay đổi mang tính đột phá nào trong điều trị các loại ung thư này. Khi tôi lần đầu tiên tiếp xúc với những khối u này với tư cách là sinh viên y khoa hơn 50 năm trước, tỷ lệ sống còn của bệnh nhân về cơ bản không khác nhiều so với hiện nay.”

Tiến bộ trong phát triển các liệu pháp mới, đặc biệt đối với ung thư tuyến tiền liệt tế bào nhỏ (small-cell prostate cancer), đã bị hạn chế đáng kể bởi sự thiếu các mô hình thực nghiệm đáng tin cậy. Không có các mô hình phản ánh chính xác sinh học khối u ở người, các nhà khoa học gặp nhiều khó khăn trong việc xác định những gen thiết yếu đối với sự sống còn của khối u cũng như phát hiện các đích điều trị tiềm năng.

Các mô hình thực nghiệm tiên tiến giúp phát hiện sự phụ thuộc vào E2F3

Để vượt qua thách thức này, nhóm nghiên cứu UCLA đã xây dựng các mô hình thực nghiệm mới bằng cách biến đổi di truyền các tế bào tuyến tiền liệt của người bình thường. Các nhà nghiên cứu đưa vào tế bào năm đột biến di truyền thúc đẩy sinh ung thư chủ yếu, bao gồm sự mất chức năng của RB và TP53. Những tế bào này sau đó được nuôi cấy thành các organoid (gọi là mô hình cơ quan thu nhỏ, là một cấu trúc tế bào ba chiều (3D) được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm) và được sử dụng để tạo khối u trên chuột, hình thành các mô hình có đặc điểm sinh học tương đồng chặt chẽ với ung thư tuyến tiền liệt ở người. Công trình này là kết quả của hơn một thập kỷ nghiên cứu tại phòng thí nghiệm của Witte nhằm phát triển các mô hình chuyên biệt cho ung thư tuyến tiền liệt thần kinh nội tiết tế bào nhỏ.

Sử dụng các mô hình này, nhóm nghiên cứu đã tiến hành sàng lọc bằng CRISPR trên quy mô toàn bộ hệ gene nhằm phân tích hàng nghìn gene để xác định những gene thiết yếu đối với sự sống còn của tế bào ung thư. Các nhà nghiên cứu đã nhận diện gần 1.400 gene quan trọng và phát hiện rằng các ung thư tế bào nhỏ có nguồn gốc từ nhiều cơ quan khác nhau đều phụ thuộc nhất quán vào E2F3.

Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy việc làm giảm mức biểu hiện của E2F3 trong các tế bào ung thư thiếu hụt RB đã làm ngừng quá trình phân bào, ngăn cản sự hình thành các cụm tế bào và trong một số trường hợp dẫn đến chết tế bào. Những kết quả này cho thấy rằng, mặc dù các khối u có thể dung nạp sự mất chức năng RB đơn thuần, chúng còn trở nên đặc biệt dễ bị tổn thương khi E2F3 cũng bị ức chế.

“Không phải hai gen này thực hiện cùng một chức năng,” Witte, đồng thời là Giám đốc sáng lập danh dự của Trung tâm Nghiên cứu Tế bào gốc Broad thuộc UCLA và đồng Giám đốc Trung tâm Miễn dịch trị liệu Ung thư Parker tại UCLA, cho biết. “Tuy nhiên, sự kết hợp các chức năng mà chúng đảm nhiệm lại trở nên thiết yếu đối với tế bào ung thư. Việc mất một gen có thể không gây ảnh hưởng đáng kể, nhưng mất đồng thời cả hai gen sẽ tạo ra tác động sâu sắc lên sự phát triển của khối u.”
“Những hệ thống mô hình mới này đã cho phép chúng tôi phát hiện một điểm dễ tổn thương về mặt di truyền mà trong điều kiện khác sẽ rất khó nhận diện,” tác giả thứ nhất của nghiên cứu, Tiến sĩ Evan Abt, Phó Giáo sư ngành Dược lý học Phân tử và Y học tại Trường Y khoa David Geffen thuộc UCLA, cho biết thêm.

Tái định vị các thuốc hiện có nhằm tác động lên các con đường phụ thuộc E2F3

Do hiện nay chưa có thuốc nào có khả năng tác động trực tiếp lên E2F3, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm chiến lược thay thế.
Họ phát hiện rằng việc ức chế một con đường chuyển hóa tham gia vào quá trình tổng hợp các thành phần cấu tạo nên DNA, thông qua việc ức chế enzyme DHODH (dihydroorotate dehydrogenase), làm giảm mức biểu hiện của E2F3 và đồng thời làm chậm sự phát triển của khối u.

Đáng chú ý, các chất ức chế DHODH, bao gồm Leflunomide và Teriflunomide, hiện đã được phê duyệt bởi U.S. Food and Drug Administration để điều trị các bệnh tự miễn. Việc các thuốc này đã được cấp phép sử dụng trên lâm sàng có thể giúp rút ngắn đáng kể quá trình đánh giá chúng như những liệu pháp tiềm năng trong điều trị ung thư.

“Điều thực sự đáng phấn khích là các kết quả của chúng tôi mở ra cơ hội ứng dụng những loại thuốc hiện có theo một hướng hoàn toàn mới,” Abt cho biết. “Thông qua việc hiểu được cách các loại ung thư này phụ thuộc vào E2F3, chúng ta có thể bắt đầu xây dựng những chiến lược điều trị có khả năng được triển khai cho bệnh nhân trong thời gian ngắn hơn nhiều.”

Mặc dù nghiên cứu hiện vẫn đang ở giai đoạn đầu, công trình này đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về cơ sở sinh học của các ung thư có mức độ ác tính cao, đồng thời chỉ ra một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn cho việc phát triển các liệu pháp điều trị trong tương lai.

Nguồn: https://scitechdaily.com/ucla-scientists-uncover-a-hidden-weakness-in-some-of-the-worlds-deadliest-cancers/