Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà khoa học tại Trường Y Icahn thuộc Mount Sinai đã phát triển một liệu pháp miễn dịch thử nghiệm áp dụng một cách tiếp cận không theo lối truyền thống trong điều trị ung thư di căn. Thay vì trực tiếp nhắm vào các tế bào ung thư, chiến lược mới này — được ví như ‘con ngựa thành Troy’ - tập trung vào các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs), vốn có vai trò bảo vệ khối u và duy trì trạng thái ức chế miễn dịch của môi trường vi mô khối u (TME).

Nhóm nghiên cứu đã phát triển các tế bào CAR - T sản xuất IL - 12 có khả năng trực tiếp nhắm đích và vô hiệu hóa các đại thực bào liên quan đến khối u, qua đó ‘mở cổng’ khối u để hệ miễn dịch xâm nhập và tiêu diệt các tế bào ung thư. Các nhà nghiên cứu cho thấy liệu pháp CAR - T này làm tăng thời gian sống sót trong các mô hình tiền lâm sàng có tính xâm lấn cao của ung thư buồng trứng và ung thư phổi di căn, đồng thời cho rằng những kết quả này có thể gợi mở một chiến lược mới trong điều trị các khối u đặc ở giai đoạn tiến triển.

“Điều này thiết lập một phương thức điều trị ung thư hoàn toàn mới,” Brian Brown, PhD - Giám đốc Viện Genomics Icahn, Phó Chủ nhiệm bộ môn Miễn dịch học và Liệu pháp miễn dịch, Phó Giám đốc Viện Miễn dịch chính xác Marc and Jennifer Lipschultz, đồng thời là giáo sư Kỹ thuật Di truyền tại Trường Y Icahn thuộc Mount Sinai - nhận định. “Bằng cách nhắm đích các đại thực bào khối u, chúng tôi đã chứng minh rằng có thể loại bỏ những khối ung thư kháng lại các liệu pháp miễn dịch khác.”

Brown, cùng với đồng tác giả chính Jaime Mateus - Tique, PhD - giảng viên Bộ môn Miễn dịch học và Liệu pháp miễn dịch tại Trường Y Icahn thuộc Mount Sinai - đã công bố nghiên cứu này trên tạp chí Cancer Cell với bài báo có tiêu đề: ‘Tế bào CAR - T tăng cường nhắm đích đại thực bào, tái thiết lập và tái lập trình môi trường vi mô khối u, đồng thời kiểm soát sự phát triển của ung thư di căn’. Trong bài báo, các nhà khoa học kết luận rằng những phát hiện của họ ‘…định vị các tế bào CAR - T hướng đích dòng tủy sản xuất IL - 12 như một chiến lược rộng rãi nhằm tái cấu trúc môi trường vi mô khối u (TME) và thúc đẩy đáp ứng miễn dịch chống khối u trong ung thư khối u rắn.’

Ung thư di căn là nguyên nhân gây ra phần lớn các ca tử vong liên quan đến ung thư, và các khối u rắn như ung thư phổi và ung thư buồng trứng đã được chứng minh là đặc biệt khó điều trị bằng các liệu pháp miễn dịch hiện nay. Một trong những nguyên nhân chính là khối u chủ động ức chế hệ miễn dịch trong môi trường vi mô của khối u xung quanh, tạo thành một dạng ‘pháo đài bảo vệ’ bao bọc các tế bào ung thư. Điều này đã cản trở sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch tế bào CAR - T nhắm vào khối u rắn.

Ngay cả khi sử dụng các đích nhắm đặc hiệu cho tế bào ung thư, liệu pháp CAR - T vẫn phải đối mặt với thách thức từ môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment, TME) có tính ức chế miễn dịch mạnh mẽ trong các khối u rắn, vốn được hình thành - ít nhất là một phần - bởi các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs),” các tác giả viết. “Trong các mô khỏe mạnh, đại thực bào hoạt động như những tế bào đáp ứng đầu tiên, tham gia chống lại nhiễm trùng và hỗ trợ sửa chữa tổn thương. Tuy nhiên, bên trong khối u, các đại thực bào này bị tái lập trình theo hướng ngược lại, ngăn chặn đáp ứng miễn dịch và hỗ trợ sự tồn tại cũng như lan rộng của tế bào ung thư.

“Thứ mà chúng ta gọi là một khối u thực chất là các tế bào ung thư được bao quanh bởi những tế bào nuôi dưỡng và bảo vệ chúng,” Mateus - Tique giải thích thêm. “Đó là một pháo đài được bao bọc. Với liệu pháp miễn dịch, chúng tôi liên tục gặp phải cùng một vấn đề - không thể vượt qua được những ‘người gác cổng’ của pháo đài này. Vì vậy, chúng tôi đặt ra câu hỏi: điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta nhắm vào chính những ‘người gác cổng’ đó, chuyển hóa chúng từ vai trò bảo vệ sang đồng minh, và tận dụng chúng như một cổng xâm nhập để đưa lực lượng tấn công mạnh mẽ vào bên trong pháo đài.”

“Các tế bào CAR-T nhìn chung được thiết kế để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư; tuy nhiên, đối với nhiều loại ung thư, hiện vẫn chưa có những phương thức hiệu quả để làm cho tế bào CAR-T thực hiện được mục tiêu này. Trong nghiên cứu mới được công bố, nhóm tác giả đã thiết kế các tế bào CAR-T có khả năng đặc hiệu nhận diện và loại bỏ các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs), đồng thời không ảnh hưởng đến các đại thực bào bình thường, qua đó chuyển đổi khối u từ trạng thái ức chế miễn dịch sang trạng thái hoạt hóa miễn dịch. “TAMs là một đích nhắm thuận lợi cho liệu pháp CAR-T không chỉ vì chúng đóng vai trò then chốt trong việc thiết lập trạng thái môi trường vi mô khối u (TME) ức chế miễn dịch, mà còn bởi vì TAMs biểu hiện các phân tử đặc hiệu, chẳng hạn như FOLR2 và TREM2, những phân tử không được biểu hiện ở hầu hết các loại tế bào khác.

Các tế bào CAR - T kháng TAM, nhắm vào các điểm đặc hiệu của TAM là FOLR2 hoặc TREM2, tiếp tục được thiết kế để sản xuất một phân tử hoạt hóa miễn dịch mạnh là interleukin - 12 (IL - 12), vốn có vai trò chuyên biệt trong việc kích hoạt các tế bào T gây độc. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng các tế bào CAR - T kháng TAM được ‘gia cường’ bằng IL - 12 này để điều trị chuột mang ung thư phổi và ung thư buồng trứng di căn, thu được những kết quả hết sức ấn tượng. Các động vật được điều trị có thời gian sống sót kéo dài hơn nhiều tháng so với nhóm đối chứng, và nhiều con chuột được điều trị bằng CAR - T đã đạt được tình trạng khỏi bệnh hoàn toàn.

Để làm rõ những diễn biến xảy ra bên trong khối u, nhóm nghiên cứu đã sử dụng các kỹ thuật genomics không gian tiên tiến. Các phân tích này cho thấy liệu pháp điều trị đã tái định hình môi trường vi mô của khối u, loại bỏ các tế bào ức chế miễn dịch và thu hút các tế bào miễn dịch có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư. ‘Dữ liệu của chúng tôi cho thấy các tế bào CAR - T kháng TAM được gia cường IL - 12 đã thúc đẩy quá trình loại bỏ khối u, ít nhất một phần, thông qua việc tạo điều kiện cho đáp ứng của tế bào T nội sinh chống lại các tế bào ung thư,’ nhóm tác giả viết. ‘Kết luận này được củng cố bởi sự tích tụ của các tế bào T CD8 tăng sinh, có độc tính tế bào và mang đặc điểm giống tế bào nhớ trong khối u, cũng như sự gia tăng của quần thể tế bào T CD8 phản ứng đặc hiệu với tế bào ung thư.’

Đây là một bước tiến quan trọng bởi nó khiến liệu pháp trở nên ‘không phụ thuộc kháng nguyên’ (antigen-independent), qua đó có tiềm năng cho phép điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, kể cả những loại vốn không đáp ứng tốt với các liệu pháp miễn dịch truyền thống. Cùng một cách tiếp cận điều trị đã cho thấy hiệu quả đối với cả ung thư phổi và ung thư buồng trứng, điều mà các nhà nghiên cứu cho rằng làm nổi bật tiềm năng của phương pháp này như một chiến lược điều trị ung thư mang tính phổ quát.

“Đại thực bào hiện diện trong hầu hết mọi loại khối u, thậm chí đôi khi còn chiếm số lượng nhiều hơn cả tế bào ung thư,” Brown bổ sung. “Chúng tồn tại ở đó bởi khối u tận dụng chúng như một lớp lá chắn bảo vệ. Điều đặc biệt đáng chú ý là liệu pháp của chúng tôi đã chuyển hóa những tế bào này từ vai trò bảo vệ ung thư sang tiêu diệt ung thư. Chúng tôi đã biến kẻ đối nghịch thành đồng minh.”

Các nhà nghiên cứu nhấn mạnh rằng cần có các nghiên cứu trên người để xác định liệu phương pháp này có an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân hay không. Những kết quả hiện tại không nên được xem là một biện pháp chữa khỏi, mà chỉ là bằng chứng về tính khả thi của một chiến lược miễn dịch trị liệu mới. Hiện nay, nhóm nghiên cứu đang tiếp tục hoàn thiện phương pháp này, đặc biệt tập trung vào việc kiểm soát chặt chẽ hơn vị trí và cơ chế giải phóng IL-12 bên trong khối u trong các mô hình chuột. Mục tiêu là tối đa hóa hiệu quả điều trị đồng thời đảm bảo tính an toàn khi liệu pháp tiến gần hơn đến khả năng thử nghiệm trên người. Ngoài ung thư phổi và ung thư buồng trứng, các nhà nghiên cứu tin rằng chiến lược này có thể đóng vai trò nền tảng cho các liệu pháp CAR-T trong tương lai, theo hướng tái cấu trúc khối u thông qua việc nhắm đích các tế bào hỗ trợ của khối u, thay vì chỉ tập trung vào các tế bào ung thư đơn lẻ.
 
Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/macrophage - targeting - car - t - cell - therapy - improves - survival - in - solid - tumor - mouse - models.