Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Nghiên cứu trên chuột do các nhà khoa học tại Trường Y Đại học Indiana và Bệnh viện trực thuộc đầu tiên, Trường Y Đại học Chiết Giang thực hiện đã phát hiện ra rằng các tế bào T điều hòa (T_reg) biểu hiện dạng rút gọn của FOXP3 (FOXP3^dE2) có thể thúc đẩy hoạt động chống ung thư qua trung gian tế bào T gây độc. Nghiên cứu cũng cho thấy một phân tử tổng hợp - một oligo morpholino - tái lập trình các tế bào T_reg để biểu hiện biến thể FOXP3 ngắn hơn này đã thúc đẩy hoạt động chống ung thư ở mô hình chuột và các khối u nhân tạo có nguồn gốc từ bệnh nhân. Những phát hiện này có thể cung cấp thông tin cho các phương pháp điều trị để khắc phục tình trạng ức chế miễn dịch khối u của các tế bào T_reg biểu hiện FOXP3 đầy đủ (FOXP3^FL).

Tác giả đầu tiên là Tiến sĩ Yujing Li, cùng với các tác giả cấp cao và tác giả liên lạc là Tiến sĩ Baohua Zhou và Tiến sĩ Xiongbin Lu tại Trường Y khoa Đại học Indiana, đã báo cáo về nghiên cứu của họ trên tạp chí Science Immunology, trong một bài báo có tiêu đề “Tái lập trình tế bào T_reg trong khối u bằng cách ghép nối FOXP3 qua trung gian morpholino cho liệu pháp miễn dịch ung thư”. Trong bài báo, nhóm nghiên cứu nhận xét: “Kết quả của chúng tôi cho thấy việc thúc đẩy biểu hiện đồng dạng FOXP3^dE2 sẽ tái lập trình tế bào T_reg thành tế bào giống tế bào T hỗ trợ, do đó tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u”.

Sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch ung thư, bao gồm các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI - immune checkpoint inhibitors) và chuyển giao tế bào nuôi cấy (ACT - adoptive cell transfer), đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư trong thập kỷ qua. Tuy nhiên, thành công chỉ giới hạn ở một nhóm nhỏ bệnh nhân và loại ung thư. Nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng các tế bào T_reg xâm nhập khối u có thể ức chế khả năng miễn dịch hiệu quả chống lại khối u, và do đó “…việc xác định các yếu tố ảnh hưởng đến cân bằng nội môi và chức năng của T_reg là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu T_reg nhằm thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u.”

Các nhà nghiên cứu giải thích thêm rằng FOXP3 là một gen điều hòa chính chi phối các đặc điểm phân tử và chức năng của tế bào T_reg. “FOXP3 điều khiển sự biểu hiện gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và duy trì chức năng ức chế miễn dịch của tế bào T_reg.” Và trong khi chuột chỉ mang một phiên bản đầy đủ của FOXP3^FL, con người cũng biểu hiện một dạng FOXP3 thiếu exon 2 (FOXP3^dE2) và có liên quan đến chức năng gây viêm và bệnh tự miễn.

Ngược lại, các tế bào T_reg biểu hiện FOXP3^FL ức chế tình trạng viêm, có thể làm giảm khả năng miễn dịch chống khối u. “... tỷ lệ của hai dạng đồng phân này nghiêng về FOXP3^dE2 trong các bệnh tự miễn, cho thấy FOXP3^dE2 có thể có chức năng gây viêm thực sự thay vì hoạt động ức chế miễn dịch của FOXP3^FL tương ứng”, các nhà nghiên cứu nhận xét.

Để nghiên cứu cách FOXP3^dE2 ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của khối u, Li và các đồng nghiệp đã kiểm tra dữ liệu từ bệnh nhân ung thư vú ba âm tính trong The Cancer Genome Atlas (TCGA) và phân tích dữ liệu sống sót từ 27 loại ung thư TCGA.

Họ xác định rằng biểu hiện FOXP3^dE2 có liên quan đến khả năng sống sót tốt hơn của bệnh nhân trong nhiều loại ung thư, trong khi biểu hiện FOXP3^FL có liên quan đến kết quả kém hơn. Hơn nữa, họ phát hiện ra rằng chuột biến đổi gen với tế bào T_reg biểu hiện FOXP3^dE2 (tế bào T_reg dE2) có khả năng kháng lại sự phát triển của khối u ở một số loại ung thư. Các nhà nghiên cứu đã kiểm tra các tế bào miễn dịch từ vi môi trường khối u và phát hiện ra rằng tế bào T_reg dE2 thúc đẩy sự hoạt hóa và tích tụ của các tế bào T gây độc tế bào xâm nhập khối u. “Kết quả phân tích kiểu hình miễn dịch của chúng tôi cho thấy các tế bào T_reg dE2 xâm nhập khối u bị rối loạn chức năng, cho phép miễn dịch chống khối u hiệu quả hơn ở chuột Foxp3^dE2”, họ tuyên bố. Ngoài ra, tế bào T_reg dE2 làm giảm điều hòa các gen liên quan đến ức chế miễn dịch và sự ổn định của tế bào T_reg, đồng thời làm tăng các đặc điểm của tế bào T hỗ trợ.

Các nhà nghiên cứu cũng đã thiết kế một phân tử tổng hợp được gọi là morpholino, có thể liên kết với mRNA FOXP3 và bỏ qua biểu hiện của exon 2do đó chuyển FOXP3FL thành FOXP3^dE2. “Phát hiện của chúng tôi rằng tế bào T_reg dE2 ít ức chế hơn, trở thành tế bào giống tế bào T hỗ trợ và thúc đẩy miễn dịch chống khối u cho thấy việc điều chỉnh quá trình ghép nối thay thế mRNA FOXP3 có thể là một phương pháp đầy hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch ung thư”, họ cho biết. “morpholino (MO) là một loại oligomer đặc hiệu trình tự có thể nhận biết và liên kết với mRNA, dẫn đến việc loại bỏ gen hoặc bỏ qua exon.”

Kết quả thực nghiệm cho thấy việc điều trị bằng morpholino đã tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u ở chuột và ở các cơ quan dạng khối u ung thư vú và ung thư đại trực tràng có nguồn gốc từ bệnh nhân. Các tác giả cho biết: “Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng sự dịch chuyển đồng dạng FOXP3 qua trung gian MO là một phương pháp điều trị miễn dịch có triển vọng trong điều trị ung thư”.

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/antitumor-immunity-may-be-enhanced-by-tregs-expressing-foxp3-variant/