Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Thực vật sản sinh ra một lượng lớn các hợp chất tự nhiên. Nhiều hợp chất trong số này mang tính đặc trưng và chỉ xuất hiện trong một số họ thực vật nhất định, đôi khi chỉ có ở một loài duy nhất. Tuy nhiên, điều thú vị là đôi khi cùng một chất có thể được tìm thấy ở các loài có họ hàng rất xa nhau. Trong hầu hết các trường hợp, người ta chỉ biết đến sản phẩm cuối cùng và hầu như không rõ các chất này được tạo ra như thế nào trong cây. Các alkaloid ipecacuanha được tìm thấy ở hai loài thực vật có họ xa nhau, đó là cây Ipecac (Carapichea ipecacuanha) thuộc họ cà phê và cây Alangium salviifolium thuộc họ giác mộc, cả hai đều được sử dụng trong y học cổ truyền Ấn Độ.

Các nghiên cứu trước đây cho thấy hai loài cây này đều sản sinh ra alkaloid ipecacuanha. Đặc biệt, chiết xuất từ cây Ipecac từng là một loại thuốc không kê đơn, được sử dụng rộng rãi cho đến những năm 1980 (đặc biệt ở Bắc Mỹ), dùng để gây nôn trong trường hợp ngộ độc. Các chất gây nôn chính là cephaelin và emetine, cả hai đều bắt nguồn từ tiền chất protoemetine, nhưng cho đến nay vẫn chưa rõ ràng về cách cây tạo ra các chất này. Chỉ có hai nghiên cứu nhỏ từng xác định được một số enzyme trong cây Ipecac, trong khi hoàn toàn chưa có enzyme nào được xác định ở cây Alangium.

Đối với Maite Colinas, tác giả chính của nghiên cứu và là trưởng nhóm dự án tại Bộ phận Sinh tổng hợp sản phẩm tự nhiên của Viện Max Planck về Sinh thái hóa học tại Jena, câu hỏi then chốt là: “Tổ tiên chung gần nhất của hai loài này đã sống cách đây hơn 100 triệu năm, vì vậy chúng tôi giả thuyết rằng hai loài đã phát triển một cách độc lập khả năng tạo ra các alkaloid ipecac. Một câu hỏi trọng tâm là liệu chúng có phát triển cùng một hay các con đường khác nhau, cả về mặt hóa học lẫn enzym học, để tạo ra các hợp chất này.”

Ban đầu, nhóm nghiên cứu phát hiện alkaloid ipecacuanha có mặt ở tất cả các mô thực vật của cả hai loài, nhưng nồng độ cao hơn rõ rệt ở các mô lá non và cơ quan dưới mặt đất. Bằng cách so sánh các mô có hàm lượng alkaloid cao và thấp, họ đã xác định được các gen có thể liên quan đến quá trình sinh tổng hợp. Các thử nghiệm tiếp theo và biến đổi gen ở cây mô hình cho phép họ tái tạo dần con đường sinh tổng hợp ở cả hai loài. Con đường này mang đến một vài bất ngờ: trái với dự đoán, bước đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp dường như không do enzyme điều khiển mà xảy ra một cách tự phát. Một điều bất ngờ khác là sự tham gia của một enzyme đặc biệt với cấu trúc ba chiều hoàn toàn khác biệt với các enzyme xúc tác cùng phản ứng phân cắt phân tử đường. “Loại enzyme này thường không tham gia vào việc tạo ra các sản phẩm tự nhiên. Có lẽ đây cũng là lý do tại sao nó là enzyme cuối cùng mà chúng tôi xác định được trong nghiên cứu,” Maite Colinas cho biết.

Điều thú vị là enzyme phân cắt đường được phát hiện trong nhân tế bào, trong khi cơ chất được cho là nằm trong không bào. Sau khi phân tử đường bị cắt, các hợp chất trở nên rất hoạt động và có khả năng gây độc. Bằng cách tách biệt không gian giữa enzyme và cơ chất, cây tránh được sự tích tụ độc hại tiềm tàng. Tuy nhiên, nếu cây bị ăn bởi sinh vật ăn lá, như sâu bướm, các tế bào bị phá hủy và enzyme cùng cơ chất gặp nhau, và các chất độc chỉ được tạo ra như các chất phòng vệ khi cần thiết. Những hệ thống phòng vệ tương tự, dựa trên sự tách biệt không gian giữa enzyme và cơ chất, đã được mô tả ở các sản phẩm tự nhiên khác, ví dụ như glucosinolat, saponin hoặc alkaloid indole monoterpenoid. Thực vật thường xuyên sử dụng lại cơ chế phòng vệ này với các hợp chất hóa học hoàn toàn khác nhau.

Việc so sánh các enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp ở hai loài thực vật cho thấy chúng đã phát triển khả năng tạo ra cùng một nhóm alkaloid một cách độc lập trong quá trình tiến hóa. “Vì quá trình sinh tổng hợp alkaloid ipecacuanha dường như đã tiến hóa một cách độc lập, con đường này có thể đóng vai trò là mô hình cho nghiên cứu về sự tiến hóa của các con đường sản phẩm tự nhiên. Các chất chuyển hóa tiếp theo, đặc biệt là ở Alangium (ví dụ như tubulosin), cũng có các tác dụng dược lý thú vị, nhưng do hàm lượng rất nhỏ nên chưa được nghiên cứu kỹ. Do đó, nghiên cứu của chúng tôi có thể giúp sản xuất các hợp chất này với số lượng lớn hơn trong tương lai, giúp nghiên cứu sâu hơn về tác dụng của chúng,” Sarah O’Connor, Trưởng bộ phận Sinh tổng hợp sản phẩm tự nhiên tại MPI, chia sẻ về ý nghĩa của nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu tiếp theo, nhóm sẽ tiếp tục làm sáng tỏ các bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp, bởi hiện tại con đường trao đổi chất này mới chỉ được chứng minh đến bước trung gian, còn các bước dẫn đến sản phẩm cuối cùng vẫn chưa được xác định.

Nguồn: Sciencedaily.com