Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Chế độ ăn nhiều chất béo là một trong những yếu tố nguy cơ lớn nhất dẫn đến sự phát triển của ung thư gan. Hiện nay, một nghiên cứu mới đã tiết lộ cơ chế tiềm ẩn phía sau hiện tượng này. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng, để đáp ứng với chế độ ăn nhiều chất béo, các tế bào gan trưởng thành có xu hướng quay trở lại trạng thái chưa trưởng thành, giống như tế bào gốc. Mặc dù điều này giúp các tế bào sống sót trong điều kiện căng thẳng do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra, nhưng về lâu dài nó lại khiến chúng có nhiều khả năng trở thành tế bào ung thư hơn.

Tiến sĩ Alex K. Shalek, giám đốc Viện Kỹ thuật Y tế học và Khoa học (IMES), giáo sư tại IMES và Khoa Hóa học, đồng thời là thành viên của Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp Koch tại MIT, cho biết: “Nếu các tế bào buộc phải đối phó với một tác nhân gây căng thẳng, chẳng hạn như chế độ ăn nhiều chất béo, và lặp đi lặp lại nhiều lần, chúng sẽ thực hiện các quá trình giúp chúng sống sót, nhưng đồng thời cũng làm tăng nguy cơ hình thành khối u.”

Các nhà nghiên cứu cũng xác định được một số yếu tố phiên mã dường như kiểm soát quá trình biệt hóa ngược này, và họ tin rằng chúng là những mục tiêu tiềm năng cho các loại thuốc giúp ngăn ngừa sự phát triển của khối u ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Công trình nghiên cứu này được xuất bản trên tạp chí Cell với tựa đề “Sự thích ứng của gan với căng thẳng chuyển hóa mãn tính dẫn đến sự hình thành khối u”.

Chế độ ăn nhiều chất béo có thể dẫn đến viêm và tích tụ chất béo trong gan, hay còn gọi là bệnh gan nhiễm mỡ. Căn bệnh này cũng có thể liên quan đến nhiều căng thẳng trao đổi chất lâu dài, như uống nhiều rượu gây ra, và có thể dẫn đến xơ gan, suy gan, và cuối cùng là ung thư. Trong nghiên cứu mới này, các nhà khoa học đã tìm cách khám phá những gen nào được bật hoặc tắt khi gan phản ứng với tình trạng căng thẳng kéo dài.

Để làm được điều đó, các nhà nghiên cứu đã cho chuột ăn theo chế độ ăn nhiều chất béo và thực hiện giải trình tự RNA đơn tế bào (single-cell RNA sequencing) trên tế bào gan của chúng vào những thời điểm quan trọng khi bệnh gan tiến triển. Họ theo dõi những thay đổi biểu hiện gen xảy ra khi chuột tiến triển từ giai đoạn viêm gan sang xơ hóa mô và cuối cùng là ung thư.

Trong giai đoạn đầu của quá trình này, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng chế độ ăn nhiều chất béo đã thúc đẩy tế bào gan (hepatocytes) – loại tế bào có nhiều nhất ở gan – kích hoạt các gen khiến chúng có khả năng kháng lại việc chết theo chương trình (apoptosis) cao hơn và có xu hướng tăng sinh mạnh hơn. Đồng thời, những tế bào đó bắt đầu tắt một số gen quan trọng đối với chức năng của tế bào gan bình thường, bao gồm các enzyme chuyển hóa và protein được tiết ra.

Constantine Tzouanas, một nghiên cứu sinh tại phòng thí nghiệm của Shalek, cho biết: “Điều này thực sự giống như một sự đánh đổi, ưu tiên những gì có lợi để từng tế bào riêng lẻ tồn tại trong một môi trường căng thẳng, nhưng lại bất lợi cho những chức năng mà toàn bộ mô lẽ ra phải thực hiện”.

Một số thay đổi xảy ra ngay lập tức, trong khi những thay đổi khác, bao gồm cả sự giảm sản xuất enzyme trao đổi chất, diễn ra dần dần trong một thời gian dài hơn. Gần như tất cả các con chuột có chế độ ăn nhiều chất béo đều bị ung thư gan vào cuối quá trình nghiên cứu.

Các nhà khoa học cho biết, khi các tế bào còn chưa trưởng thành, có vẻ như chúng có nhiều khả năng trở thành tế bào ung thư hơn nếu sau đó xảy ra đột biến.

Tzouanas nói: “Những tế bào này đã kích hoạt những gen mà chúng cần để trở thành tế bào ung thư. Chúng đã rời xa tính chất của tế bào trưởng thành vốn sẽ hạn chế khả năng tăng sinh của chúng. Một khi tế bào gặp phải đột biến sai lầm, thì quá trình ung thư gần như bùng phát ngay lập tức, và chúng đã có lợi thế khởi đầu với một số đặc điểm điển hình của ung thư.”

Các nhà nghiên cứu cũng đã xác định được một số gen có thể điều chỉnh các thay đổi khiến tế bào gan trở lại trạng thái chưa trưởng thành. Trong khi nghiên cứu đang diễn ra, một loại thuốc nhắm vào một trong các gen này (thụ thể hormone tuyến giáp) đã được phê duyệt để điều trị một dạng bệnh gan nhiễm mỡ nghiêm trọng gọi là xơ gan MASH. Đồng thời, thuốc kích hoạt một loại enzyme mà họ đã xác định (HMGCS2) hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị bệnh gan nhiễm mỡ.

Một mục tiêu tiềm năng khác mà nghiên cứu mới này tiết lộ là một yếu tố phiên mã gọi là SOX4, thường chỉ hoạt động trong quá trình phát triển bào thai và trong một số ít mô trưởng thành (nhưng không phải gan).

Sau khi các nhà nghiên cứu xác định được những thay đổi này ở chuột, họ đã tìm cách khám phá xem liệu điều tương tự có thể xảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh gan hay không. Để làm điều đó, họ đã phân tích dữ liệu từ các mẫu mô gan lấy từ bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau của bệnh. Họ cũng xem xét mô từ những người mắc bệnh gan nhưng chưa phát triển ung thư.

Các nghiên cứu đã tiết lộ một mô hình giống như những gì các nhà khoa học đã quan sát thấy ở chuột: Sự biểu hiện của các gen cần thiết cho chức năng gan bình thường giảm dần theo thời gian, trong khi các gen liên quan đến trạng thái chưa trưởng thành lại tăng lên. Thêm vào đó, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng họ có thể dự đoán chính xác kết quả sống sót của bệnh nhân dựa trên phân tích mô hình biểu hiện gen của họ.

“Những bệnh nhân có biểu hiện các gen thúc đẩy sự sống sót của tế bào được kích hoạt bởi chế độ ăn nhiều chất béo hơn có ít thời gian sống hơn sau khi khối u phát triển,” Tzouanas nói. “Và nếu một bệnh nhân có biểu hiện của các gen hỗ trợ các chức năng mà gan thường thực hiện thấp hơn, họ cũng có ít thời gian sống sót hơn.”
Trong khi những con chuột trong nghiên cứu này phát triển ung thư trong khoảng một năm, các nhà nghiên cứu ước tính rằng ở người, quá trình này có thể kéo dài hơn, vào khoảng 20 năm. Quá trình này diễn ra khác nhau giữa các cá nhân tùy thuộc vào chế độ ăn uống và các yếu tố rủi ro khác như tiêu thụ rượu hoặc nhiễm virus, những yếu tố này cũng có thể thúc đẩy sự chuyển hóa của tế bào gan, quay về trạng thái chưa trưởng thành.

Các nhà khoa học hiện đang lên kế hoạch kiểm tra xem liệu bất kỳ thay đổi nào xảy ra do chế độ ăn nhiều chất béo có thể được đảo ngược bằng cách quay trở lại chế độ ăn bình thường hoặc bằng cách sử dụng thuốc giảm cân như chất chủ vận GLP-1 (GLP-1 agonist) hay không. Họ cũng hy vọng sẽ nghiên cứu xem liệu bất kỳ yếu tố phiên mã nào mà họ đã xác định có thể làm mục tiêu tiềm năng cho các loại thuốc giúp ngăn ngừa mô gan bệnh lý tiến triển thành ung thư hay không.

“Giờ đây chúng ta đã có tất cả các mục tiêu phân tử mới này và hiểu rõ hơn về cơ chế sinh học nền tảng, nó có thể mang lại cho chúng ta những hướng đi mới để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân,” Shalek nói.

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/high-fat-diet-triggers-hepatocyte-dedifferentiation-and-cancer-risk/